武汉科技大学生物医药与核磁共振团队长期以来围绕膜蛋白开展原创性工作。固体核磁共振技术在研究磷脂双分子层环境中膜蛋白原子分辨率的结构、动态和相互作用信息方面，具有独特优势。本文介绍一项来自团队的最新研究成果，该研究不仅解析了蔗糖转运蛋白在天然细胞膜中的高分辨率结构，更首次在原子尺度上直接捕捉到其在生理条件下的功能性构象动态交换过程。该成果已于近日发表于国际顶级期刊《科学-进展》（Science Advances）上。
如果把细胞比作一个精密运转的城市，那么细胞膜就是这座城市的城墙，而膜蛋白就是城墙上的城门和哨所。这些特殊的蛋白质肩负着重要使命：它们控制着营养物质进入细胞和废物排出的通道；负责传递激素等化学信号；还是能量转换的关键环节。更引人注目的是，目前超过50%的现代药物都以膜蛋白为靶点，从降压药到抗抑郁药，它们的生效都依赖于与膜蛋白的精准相互作用。
然而，研究膜蛋白却异常困难。科学家们曾发明多种方法来"捕捉"它们的结构，比如将膜蛋白从天然环境中提取出来，在人工环境中结晶，或者在去垢剂中进行观察。这些方法虽然解析了大量膜蛋白结构，但都有一个根本缺陷——就像把鱼捞出水面观察，看到的已不是它真实的游动状态。
要真正理解膜蛋白如何工作，最好的方法就是在它最自然的环境中观察它。这就是"原位研究"的理念——在蛋白质的"工作现场"进行研究。在众多原位研究技术中，固体核磁共振技术脱颖而出。这项技术的独特优势在于：它不需要破坏细胞膜的天然结构，让膜蛋白保持在接近真实的工作状态；能够提供原子级别的精细结构信息；可以捕捉蛋白质的动态变化；对复杂的天然环境兼容性极强，能够研究膜蛋白与周围分子的相互作用。
研究团队选择了一种名为BjSemiSWEET的蔗糖转运蛋白作为研究对象。这种蛋白负责调控蔗糖的跨膜运输，在细胞营养摄取中起关键作用。研究过程如同一场精心设计的侦探工作：首先，通过菌株优化和膜组分分离技术，成功制备出高质量的细胞膜样品，最大限度地还原了蛋白质的天然工作环境。然后，利用固体核磁共振技术，研究人员获得了高分辨率的谱图，并完成了绝大多数氨基酸残基的归属。令人兴奋的是，他们发现蛋白质的某些区域存在"两套信号"，暗示着蛋白质可能正在两种不同工作状态之间切换。
为了验证这一发现，团队进行了一系列精密实验，最终成功解析出了这两种状态的高分辨率结构，并证实它们确实对应着蛋白质的不同工作阶段——结合蔗糖、转运蔗糖的不同时刻。最精彩的发现来自于动态观察：通过变温实验和专门的检测技术，团队首次直接测量到了这两种状态之间的转换速度，这个频率正好符合中等时间尺度的构象交换，与蛋白质的正常工作节奏完美匹配。为了确认这种动态是蛋白质在天然环境中的真实行为，团队还设置了对照实验。当把同样的蛋白质放在人工脂质环境中时，它只呈现单一状态，并且失去了转运蔗糖的能力。
图1. 研究团队在膜转运蛋白原位动态转运机制研究方面取得进展
这项研究的价值不仅在于揭示了一个特定转运蛋白的工作机制，更重要的是它展示了一种研究膜蛋白的新范式。通过在天然环境中直接观察蛋白质的工作状态，科学家们能够更准确地理解它们的生理功能，为相关药物研发提供更可靠的依据。
研究团队介绍
为推动原位固体NMR技术的发展，杨俊与段谟杰研究团队在过去十年间围绕样品制备、脉冲方法和结构计算开展了系统性创新（图2）：建立了高普适性的细胞膜样品制备方案（JACS Au, 2023, 3, 3412–3423），发展了高效率的固体NMR脉冲序列（J. Am. Chem. Soc., 2025, 147, 6384–6389），并提出了低模糊度的距离约束归属新策略。基于这些技术突破，团队先后解析了水通道蛋白AqpZ（Sci. Adv., 2023, 9, eadh4168；J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 7885–7895）、糖转运蛋白BjSemiSWEET（Sci. Adv., 2025, 11, eadv4583）和机械敏感通道蛋白MaMscL（J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 31472–31485）在天然细胞膜中的高分辨率结构与功能机制。这些系列工作充分证明了固体NMR技术在天然膜环境中解析膜蛋白结构的可行性与独特价值。
图2. 杨俊研究团队在膜蛋白原位固体NMR领域的系列工作
第一作者介绍
谢华勇
武汉科技大学化学与化工学院
副教授 硕士生导师
核磁共振与分子科学交叉研究院(NMR-X)
研究方向：生物固体核磁共振(NMR)
本文的第一作者武汉科技大学谢华勇副教授，为我校新引进的优秀青年人才。谢华勇副教授专注于膜蛋白的固体核磁共振研究，在膜蛋白结构的原位测定和分子机制的揭示中做出了系列成果，已在Science Advances(2篇)，JACS (2篇)和JACS Au (1篇)等期刊发表SCI论文20余篇。主持国家自然科学基金面上、青年、湖北省自然科学基金面上、博士后面上等项目。入选湖北省“楚天学者”、武汉科技大学“香涛”青年百人，担任《生物化学与生物物理进展》杂志青年编委。
